L'habitué de la compétition, bien que petit club amateur de R2, Cote Chaude recevra Hauts-Lyonnais, pensionnaire de N3. Deux divisions séparent les deux équipes. L'autre club ligérien encore en lice, Andrézieux (N2) sera favori et se déplacera au RC Vichy (R1).
En Haute-Loire, Le Puy Foot (N2) ira défier l'AS Cannes (N3) pour un duel, a priori, équilibré. La grosse affiche sera pour l'US Blavozy (R1) qui hérite d'un club professionnel, où joue le fils d'un certain Zinedine Zidane (Enzo) : Rodez. L'écart est de quatre divisions entre les deux équipes.
Les rencontres se disputeront les 13 et 14 novembre 2021.
