L'année débute avec le lancement de la campagne de vaccination contre le Covid-19 : si la première injection dans la région a eu lieu il y a exactement un an, le 28 décembre 2020 à Lyon, la campagne s'est véritablement déployée dans les 12 départements de la région le 4 janvier 2021.
Le 13 janvier : un exploit médical est réalisé à l'hôpital Édouard-Herriot de Lyon : l'Islandais Félix Gretarsson est greffé des deux bras.
Toujours en janvier : les Enfoirés tournent leur nouveau spectacle - sans public, pour cause de crise sanitaire - à la Halle Tony-Garnier de Lyon.
Le 30 mars : Villeurbanne est élue capitale française de la culture pour 2022.
En mai, un mur s'effondre près de Rive-de-Gier, provoquant de grosses perturbations sur les rails entre Saint-Étienne et Lyon.
Le 27 juin, Laurent Wauquiez rempile pour un deuxième mandat à la présidence de la région Auvergne-Rhône-Alpes, avec plus de 55% des voix au second tour.
Sorti le 20 juillet, "Kaamelott : premier volet", du Lyonnais Alexandre Astier, tourné dans la région, cartonne au cinéma, malgré les contraintes sanitaires dans les salles obscures.
En septembre, le chef Davy Tissot remporte le Bocuse d'Or, le plus prestigieux des prix culinaires, au salon Sirha.
Saint-Étienne ouvre ses nouvelles halles Mazerat-Biltoki, et fête les 90 ans du stade Geoffroy-Guichard.
En novembre, la ligne aérienne Clermont / Orly est relancée. Relance éphémère, puisqu'elle sera finalement stoppée dès le 20 décembre.
Une monnaie locale est lancée dans l'agglomération de Bourg-en-Bresse : le Br'Ain.
2021 est également marqué par l'expérimentation d'une voie de covoiturage sur l'axe M6/M7 dans la traversée de la Métropole de Lyon.
Début décembre, Clermont-Ferrand rejoint les 250 villes françaises et européennes qui réduisent la vitesse maximale autorisée sur les routes à 30 km/h. De son côté, le maire de Lyon Grégory Doucet confirme en septembre que Lyon y passerait à partir du printemps 2022.
Saint-Étienne célèbre les 140 ans de son vénérable tramway.
Bourg-en-Bresse accueille les Assises nationales des départements de France.
Vichy reçoit la visite historique d'Emmanuel Macron : il est le premier président à se rendre dans cette ville depuis... Charles de Gaulle !
Vichy, qui en juillet, était entrée au patrimoine mondial de l'UNESCO, avec dix autres villes thermales.
Dans le Rhône, le maire de Givors Mohamed Boudjellabah est réélu, mi-décembre : la justice avait annulé le scrutin de 2020.
